Создание новых препаратов

Процесс изобретения лекарственных средств

В основе современного процесса исследований и разработок лежит заболевание. Лундбек специализируется на заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС). Для нас очень важно общение и тесные контакты с больными, практикующими врачами, а также исследователями, работающими в исследовательских центрах и лабораториях по всему миру. Это дает нам возможность выяснить, каким образом можно усовершенствовать лечение психических и неврологических расстройств и каковы перспективы новаторской терапии.

Поиск и утверждение мишени

Исходя из информации о заболевании и связанных с ним потребностей, исследователи занимаются поиском потенциальной мишени для разработки новых лекарственных средств. В результате подобных поисков мишенью могут оказаться как уже известные, так и совершенно новые химические соединения. Более половины всех известных препаратов воздействуют на одно генетическое семейство рецепторов, так называемые рецепторы, связанные с G-белком (GPCRs). Другое генетическое семейство – транспортные белки. Лундбек имеет большой опыт разработки лекарственных средств, воздействующих на оба эти семейства, например, антипсихотики, действующие на GPCR, и антидепрессанты, такие как Cipramil® («Ципрамил»), ингибирующие функцию определенных транспортных белков. Летом 2000 г. был расшифрован и опубликован геном человека. Лундбек использует эту информацию для выявления новых GPCR и транспортных белков. В дополнение к этому, мы работаем над другими препаратами, воздействующими на ионные каналы и энзимы. Интерес к определенной биологической мишени обычно возникает в результате наших исследований или из опубликованных наблюдений, которые свидетельствуют о благоприятном воздействии в релевантной модели заболевания. Мишени, а также, вероятно связанные с ними гены, изолируются и выражаются в виде молекулярной биологической системы, с тем чтобы можно было изучить функцию продукта гена (мишень). В ходе процесса, который называется валидизация мишени, свойства гена мишени затем анализируются в модели заболевания, которые могут быть клеточными моделями в пробирках и / или на животных. Считается, что мишень себя оправдала, если воздействие на мишень оказывает благоприятное действие в модели заболевания.



Пробирный анализ

Следующим этапом является разработка системы надежной проверки – пробирного анализа – для измерения взаимодействия с мишенью. Этот пробирный анализ автоматизирован, что дает возможность исследовать действие сотен тысяч соединений (так называемых скрининговых библиотек) на мишень. Этот процесс называется Крупномасштабный скрининг, HTS. Формирование скрининговых библиотек и создание секции HTS стоит очень дорого. Поэтому в 1999 г. Лундбек начал сотрудничать с компанией “Ново Нордиск”, с тем, чтобы совместно использовать и разрабатывать имеющиеся у компании “Ново Нордиск” секцию HTS и скрининговую библиотеку.



Подтвержденная мишень

Крупномасштабный скрининг обычно выявляет небольшое количество соединений (подтвержденные попадания в мишень), которые оказывают воздействие (зачастую слабое) на мишень. Эти соединения становятся той основой, оптимизацией которой занимаются химики – специалисты по лекарствам компании Lundbeck. Прежде всего, химики разрабатывают гипотезы синтеза, в которых информация, выявленная в подтвержденных попаданиях в мишень, соединяется с компьютерной моделью трехмерной структуры мишени. Используемая при этом информация может включать в себя структуру или физические и химические свойства соединений. И наконец, последнее по порядку, но не по важности, они руководствуются своим опытам и химической интуицией.



Оптимизация

Последующий процесс оптимизации – это итеративный процесс, в рамках которого химики синтезируют серии из сотен или тысяч соединений. Соединения оцениваются с точки зрения их воздействия на мишень по другим свойствам. Химики и исследователи, представляющие другие дисциплины, совместно обрабатывают результаты этих анализов для выявления соотношения между структурой и функцией. Полученные в результате гипотезы ложатся в основу разработки следующей серии соединений. Фактический синтез соединений осуществляется в значительной степени посредством комбинаторной химии или, точнее, посредством параллельного синтеза. С момента создания такой дисциплины, как комбинаторная химия, в 1996 г. компания Lundbeck сосредоточилась на синтезе отдельных соединений высокой чистоты. В последние несколько лет эта стратегия стала последним достижением в фармацевтической отрасли. Синтез производится роботами, которые загружают химические вещества в модули и смешивают их при надлежащей температуре. В заключение, все соединения анализируются с помощью жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии (ЖХ/МС), а иногда также с помощью поточного ядерно-магнитного резонанса (ЯМР). Если чистота соединений недостаточно высокая, они очищаются автоматическими способами с применением препаративной хроматографии. Робототехника и высокоспециализированное оборудование задействованы в ряде исследовательских отделов Lundbeck. Эти новые технологии позволили повысить пределы и чувствительность измерений. Это, в сочетании с широким использованием рекомбинантных технологий, означает, что сегодня в исследованиях Lundbeck используется меньше животных, чем 10 лет назад. Автоматизированные методы используются также для оценки воздействия соединений на мишень. В настоящее время существует возможность анализировать несколько тысяч результатов в день, что означает, что оценка новых соединений может производиться быстро. Передовое программное обеспечение позволяет исследователям получать результаты по всей области изобретения лекарств вскоре после завершения измерений. Также были введены специальные методы для измерения растворимости, метаболизма, фармакокинетики, жирорастворимости и крепости кислоты. Во всех случаях методы применяются в полностью автоматизированных или полуавтоматизированных системах. После каждого итерирования выявляются соединения, которые соответствуют требованиям в отношении воздействия на мишень, растворимости, метаболитической стабильности, фармакокинетического профиля и т.д. Эти соединения выносятся на заключительную стадию, в рамках которой синтезируется меньше соединений. На этой стадии используется передовое оборудование параллельного синтеза и полуавтоматического очищения для удовлетворения потребности в больших количествах соединений еще более высокой частоты. На этой стадии меняется также характер оценки. Теперь основным элементом является анализ с применением экспериментальных моделей болезни на животных. Модели на животных для заболеваний ЦНС всегда были одной из ключевых сфер компетенции Lundbeck, у нас есть два научно-исследовательских отдела, имеющих большой опыт работы в области психофармакологии и нейрофармакологии. Мы являемся мировым лидером в разработке и использовании этих моделей, и наша позиция еще более укрепилась в последние несколько лет в связи с тем, что мы применяем модели на трансгенных животных, то есть на животных, у которых один или несколько генов были изменены, в соответствии с тем, что наблюдается у людей, страдающих соответствующим заболеванием, например, болезнью Альцгеймера.



Испытываемое лекарство

На этой последней стадии процесса оптимизации соединения также подвергаются комплексным испытаниям для выявления возможных побочных эффектов, таких как мутагенное действие, воздействие на сердечно-сосудистую систему и т.д., наряду со строгой проверкой устойчивости и метаболизма. Если соединение проходит эти последние испытания, оно становится испытываемым лекарством. После тщательной токсикологической оценки соединения и производства его в большом количестве, соединение может в дальнейшем испытываться на людях.



Разработка лекарства

Задача нашей организации по разработке лекарств состоит в разработке перспективных молекул и превращении их в новые лечебные средства. Мы стремимся постоянно оптимизировать процесс разработки по таким параметрам, как конечный продукт, качество, время и затраты. В компании Lundbeck мы проводим квалифицированную разработку новых химических структурных единиц (NCE), начиная с комплексных и тщательно контролируемых лабораторных испытаний до испытаний на людях в соответствии с применимыми нормативными инструкциями. Наша цель – получение разрешения на регистрацию и выпуск в продажу новых лекарств на определенных территориях в конкурентоспособные

Вы покинете lundbeck.ru